乳房植入物產品注冊審查指導原則

（征求意見稿）

本指導原則旨在為藥品監管部門對乳房植入物注冊申報資料的技術審評提供技術指導，同時也為醫療器械注冊申請人進行乳房植入物的注冊申報提供參考。

本指導原則系對乳房植入物注冊申報資料的一般要求，醫療器械注冊申請人可依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。注冊申請人還可依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對注冊申請人和技術審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則所適用的乳房植入物是指在乳房再造和隆乳中所用到的乳房植入物（不包括不帶有硅橡膠殼體的充填材料），主要包括以下三種乳房植入物：

（一）生理鹽水填充乳房植入物：生理鹽水填充乳房植入物的外面是一層主要由聚硅氧烷（例如聚二甲基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷）制成的硅橡膠殼體，可以用無菌等滲生理鹽水填充到理想尺寸。某些用生理鹽水填充的乳房植入物有閉鎖的閥門。

（二）硅凝膠填充乳房植入物：硅凝膠填充乳房植入物的外面是一層主要由聚硅氧烷（例如聚二甲基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷）制成的硅橡膠殼體，里面填充一定量的硅凝膠。

（三）其他填充乳房植入物：這類乳房植入物都有一層硅橡膠殼體，但里面填充物不是生理鹽水或硅凝膠，而是其他物質。

采用新材料、新設計、新工藝，或具有特殊用途的乳房植入物產品，可參考本指導原則適用部分。

二、醫療器械注冊審查要點

注冊申報資料宜符合國家藥品監督管理局《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，注意以下幾方面內容：

（一）監管信息

1.管理類別

該類產品在《醫療器械分類目錄》中分類編碼為13-09-03。產品的管理類別為Ⅲ類。

2.注冊單元劃分

申報產品注冊單元劃分需依據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》要求，著重考慮產品的技術原理、結構組成、性能指標、適用范圍等因素，舉例如下：

（1）殼體主要材料由不同化學成分的硅橡膠材料制備，內容物由不同化學成分的硅凝膠材料制備，應劃分為不同注冊單元。

（2）不同的分子量或硫化程度（凝度）的硅橡膠及硅凝膠制備的乳房植入物，應劃分為不同注冊單元。

（3）不同整體結構的產品（如單腔/雙腔等）應劃分為不同注冊單元。

（4）不同表面結構（如光面/毛面、不同毛面等）應劃分為不同注冊單元。

（二）綜述資料

1.描述產品名稱的確定依據。參照《醫療器械通用名稱命名規則》、《無源植入器械通用名稱命名指導原則》等相關文件規范產品特征詞，如“硅凝膠填充”等。

2.描述產品工作原理、作用機理（如適用）、各部件在產品中的功能、各組件連接方式（如適用）、區別于其他同類產品的特征等。

3.結構及組成：

（1）乳房植入物的總體外型及尺寸描述及相應圖示：提供外殼表面特征、形狀、單腔填充/雙腔填充、容積（或可調節）、充盈度、寬度、高度、凸度、殼體厚度（對于雙腔的分別標識內外腔）等信息。下表中的容積、充盈度、寬度、高度、凸度和殼體厚度范圍為常見的范圍，如果超出該范圍                                                                 
或有特殊的設計，需提交相關的風險/收益分析資料。

（2）乳房植入物每一組成部分的描述及相應圖示（例如殼體、凝膠、表面結構、閥門、聯接系統、填充管、注射件等）。

4.各組成部分的材料

（1）參照下表要求，明確乳房植入物各組成部分的所有組成材料的基本信息，明確硅橡膠（硅凝膠）所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。應提交硅橡膠、硅凝膠符合長期植入要求的支持性資料，填充的生理鹽水應符合中國藥典對注射用生理鹽水要求，對于其他植入人體的各種材料應提供可用于人體的支持性資料。

（2）若原材料外購，需明確原材料供應商，提交原材料的質控標準及檢測報告。如適用，注冊申請人可提交主文檔授權信，并對主文檔引用的情況進行說明。若原材料為自行合成，需闡述原材料的質量控制標準并提交相關的檢測報告。用于制備產品的硅橡膠材料應符合YY 0334《硅橡膠外科植入物通用要求》、YY/T0647《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》的規定。明確原材料所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。對于采用雙組分加成硫化的硅橡膠乳房植入物產品，應提供原材料符合YY0484《外科植入物雙組分加成型硫化硅橡膠》的驗證資料。

（3）若采用其他材料為充填物，這些材料應盡量使用已經在國內批準植入人體的材料，否則應提供其適合植入人體的支持性資料。

5.明確產品型號規格的表述方式、劃分依據以及各型號規格間的異同點，可采用圖片、圖表等形式對不同型號規格產品的結構組成、產品特征等加以描述。

6.應提供乳房植入物生產過程中使用到的除原材料以外的每一種化學物質（包括交聯劑、抗氧化劑、脫模劑、稀釋劑、色素等添加劑或填料）的通用化學名稱、材料商品名和材料安全數據（主要包括理化性能、生物相容性、人體接觸許可限量等），并明確在生產過程和/或最終產品中的具體作用。

7.包裝說明

說明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。建議提供產品初包裝結構示意圖和/或照片，明確初包裝材料，標明初包裝尺寸，并明確與產品一起銷售的配件及其包裝情況。

8.研發歷程及與同類和/或前代產品的參考和比較

提供參考的已上市同類產品或前代產品（如有）的信息，闡述申報產品的研發背景和目的。對于同類產品，應當說明選擇其作為研發參考的原因。以對比表形式，說明申報產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標以及適用范圍等方面的異同，必要時可結合圖片、圖表進行說明。如與參考產品存在差異，宜結合差異及安全有效清單要求，分析差異是否需要進行額外的、特殊的安全有效性評價。

9.適用范圍和禁忌證

明確產品適用范圍，特別是具體范圍，如隆乳、乳房再造、隆乳后植入物更換、再造后植入物更換。明確目標用戶應當具備的技能/知識/培訓。

明確預期使用環境、適用人群信息。說明該產品禁忌應用的疾病、作用部位、人群（如適用）等。

10.申報產品境外上市歷史

如適用，提供產品境外上市情況信息、不良事件和召回情況，包括乳房植入物相關的間變性大細胞淋巴瘤（BIA-ALCL）相關不良事件和投訴信息。

（三）非臨床資料

1.產品風險管理資料

根據YY/T0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，對乳房植入物產品的原材料、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環節,從能量危害（若涉及）、生物學危害、環境危害、有關使用的危害、由功能失效、維護及老化引起的危害等方面，進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。

2.產品技術要求

乳房植入物參考的主要相關國家標準及行業標準舉例見參考文獻部分（未標明年代號表示應參照最新標準），同時產品技術要求需按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求進行編制。

（1）產品型號規格及其劃分說明

明確產品型號規格，闡明各型號規格間的區別及劃分說明，型號規格的表述需在全部注冊申報資料中保持一致。

（2）性能指標

性能指標應不低于產品適用的國家標準/行業標準，若申報產品不適用相關標準，提供說明以及經驗證的證明性資料。產品性能指標可參考附件表1制定，對于可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標，應將其列入產品技術要求。如有不適用條款，注冊申請人應在申報資料中說明理由。如產品有特定設計，注冊申請人還應根據產品設計特征設定相應的性能指標，并將其列入產品技術要求。對于除乳房植入物外還包含其他部件及工具的產品，注冊申請人需制定相應部件或工具的項目要求。

（3）檢驗方法

產品的檢驗方法應根據技術性能指標設定，檢驗方法宜優先采用國家標準/行業標準中的方法。標準檢驗方法不適用時提交單獨文件說明。所有引用的標準注明其編號、年號或版本號。自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時可以附錄形式采用相應圖示進行說明。

（4）產品信息

建議注冊申請人以產品技術要求附錄形式提供產品的結構圖示及制造材料信息，具體包括：

①乳房植入物的總體外型、尺寸描述及相應圖示：外殼表面、形狀、單腔填充/雙腔填充（對于雙腔的分別標識內外腔）、容積（或可調節）、充盈度、寬度、高度、凸度、殼體厚度等。

②乳房植入物每一組成部分的描述及相應圖示（例如殼體、凝膠、表面結構、閥門、聯接系統、填充管、注射件等）。

③參照下表要求，明確乳房植入物各組成部分的所有組成材料的基本信息。明確硅橡膠（硅凝膠）所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。

3.產品檢驗報告

（1）提供檢驗樣品型號規格的選擇依據。所檢驗型號規格應是能夠代表本注冊單元內其他型號規格的典型產品。若一個型號規格不能覆蓋，除選擇典型型號規格進行全性能檢驗外，還應選擇其它型號規格產品進行補充性檢驗。

（2）對于尺寸（如容積、寬度、高度、凸度、殼體厚度、充盈度等）差異可能影響到的相關性能，應檢測最小尺寸、最大尺寸和中間常用尺寸的樣品。

（3）不同結構的產品，如圓形/解剖形等，應分別檢測結構差異所影響到的相關性能。若結構差異過于微小不足以影響產品的性能，則選擇結構最為復雜的樣品進行檢測。

4.產品性能研究

（1）說明產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎。依據產品性能研究結果、相關國家/行業標準，結合臨床需求制定性能指標接受標準。對于自建方法，宜提供相應的依據和/或方法學驗證資料。

（2）性能研究資料至少包括以下內容：

①性能研究匯總列表，包括研究項目、接受標準、試驗方法簡述、參考技術文件、測試型號規格、測試樣品批號、樣品數量等。

②各研究項目的接受標準及確定依據。

③各研究項目的具體試驗方法。

④典型型號規格及選擇依據，不同研究項目選擇的典型型號規格不同時，宜分別明確。

⑤研究項目所用樣品數量及確定依據，每個研究項目宜分別明確樣品數量。若相關標準有具體的數量要求，執行相關規定。

⑥研究結果及分析、研究結論。如為定量指標，宜采用數值表示結果，提供測試值總結。

（3）乳房植入物性能研究項目宜考慮但不限于附錄表1所列項目。對于表1列舉的項目中，如有不適用項，亦應說明具體理由。性能研究宜采用終產品，選擇典型型號規格，研究項目所用樣品數量宜適當，同時結合風險和傷害情況確定數量。如受試驗條件等因素影響，未使用終產品時，需提供合理性分析，確認未對試驗結果及結論產生影響。

（4）對部分性能研究項目的說明

①硅橡膠殼體及硅凝膠內容物的浸提試驗：在37±2℃或更有利于充分浸提的條件下對硅橡膠殼體進行一種極性溶劑（例如水浸提）和一種非極性溶劑（例如正己烷）的浸提試驗，對浸提物質進行定性和定量分析（如使用傅立葉紅外光譜、紫外分光光度儀等），殘留單體（環狀或線性低聚硅氧烷）分析（如使用氣相色譜儀、氣質聯用儀等）等。

②硅橡膠殼體及硅凝膠內容物的揮發性組分：對硅橡膠殼體揮發物進行分析（建議使用頂空的氣相色譜儀或氣質聯用儀）。

③硅橡膠及硅凝膠的金屬催化劑：明確制備硅橡膠所用的金屬催化劑的價態，并測定其殘留量。

④硅橡膠及硅凝膠的硫化程度：提供三個不同批次硅橡膠殼體、硅凝膠內容物的硫化程度，以考查不同批次的硫化程度的均勻一致性。測定硫化程度的方法有：測量低應變下的楊氏模量（與硫化程度成正比），或在良溶劑中測量聚合成分的平衡溶脹率，或測定總浸提物中未反應的硫化劑。

⑤滲出（擴散）試驗：滲出試驗只針對硅凝膠填充乳房植入物或其他非生理鹽水填充物乳房植入物，是指硅凝膠的低分子量組分或其他低分子量物質從完整無損的殼體中擴散出來。參照YY/T 0647《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》對乳房植入物在模擬體內環境中進行滲出試驗。如預知其他元素滲出，也應該對這些元素進行檢測。

⑥生產過程中加工助劑的殘留量控制：詳述乳房植入物生產工藝中各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等。

⑦老化性能：老化后乳房植入物性能應至少考慮以下方面：殼體扯斷伸長率、殼體拉伸永久形變、殼體抗撕裂性能、殼體連接接縫或封口的強度、殼體耐磨性能、凝膠內聚力、抗沖擊性能、靜態破裂性能、疲勞性能、閥泄漏（適用時）、注射部位泄漏（適用時）、附件聯接強度（適用時）、殼體蒸發殘渣、殼體酸堿度、殼體過氧化物（適用于熱硫化硅橡膠）、殼體還原物質（適用于加成硫化硅橡膠）、殼體紫外吸收、殼體及硅凝膠揮發物質、殼體及硅凝膠浸提物質、滲出（擴散）試驗。

⑧其他填充物乳房植入物的性能要求：

若使用非硅凝膠或生理鹽水的填充物，應提供殼體性能和完整性的長期資料，以評價填充材料與殼體材料之間的相容性。填充物為聚合物時，應提供聚合物名稱、配方、純化方法、完整的物理和化學性能（包括結構分析、分子量、交聯度、黏度等）以及浸提試驗，對痕量金屬、重金屬和浸出物進行定量分析。填充物為非聚合物時，應給出填充物名稱、成分、純化方法、完整的物理和化學特性。

穩定性試驗：其他聚合物或非聚合物的穩定性可能未知。因此含有其他內容物的乳房植入物應提供實時穩定性試驗資料。在試驗報告中應顯示時間或溫度對填充材料的物理性能和化學成分的影響，這些影響包括（不限于）殼體和凝膠的力學性能穩定性、化學性能穩定性（浸提試驗、紅外、凝膠的分子量分布等）。

5.生物學特性研究

乳房植入物屬于與組織持久接觸的植入性醫療器械，應按照GB/T 16886《醫療器械生物學評價》、YY/T 0647《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》、GB/T 16175《醫用有機硅材料生物學評價試驗方法》進行生物學評價或試驗，需考慮的生物相容性風險包括但不限于：細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、亞急/亞慢性全身毒性、慢性全身毒性、植入后局部反應、遺傳毒性、生殖毒性、免疫毒性、致癌性、材料介導致熱性等。

如果植入物有兩種以上可分離的不同類型的材料，應分別對每種材料進行評價或試驗。建議開展生物學評價時將植入物表面特性作為重要的考慮因素對所選取樣品的代表性進行充分論證。

建議參照GB/T 16886.16提供乳房植入物的毒代動力學資料。

6.滅菌工藝研究

明確滅菌工藝（如干熱滅菌等）和無菌保證水平（SAL）。乳房植入物的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。參考滅菌相關標準等提供滅菌確認報告。若產品經滅菌后可能產生殘留物質，應當對滅菌后的產品進行殘留物毒性的研究并提供相關研究資料，包括殘留物信息、采取的處理方法、最高殘留上限及其依據。對于經輻照滅菌的產品，明確輻照劑量并提供其確定依據。提供乳房植入物對滅菌工藝耐受性的支持性資料。

7.動物試驗研究

若經決策需進行動物試驗，參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》確定是否需要進行動物試驗。參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》設計并開展動物試驗，提供規范的動物試驗研究資料。

8.穩定性研究

（1）貨架有效期

可參考《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》提供乳房植入物貨架有效期和包裝研究資料報告。產品性能穩定性驗證需選擇與乳房植入物貨架有效期密切相關的物理化學性能項目、無菌項目。

（2）使用穩定性

注冊申請人宜給出乳房植入物的預期壽命，如植入10年時的耐久百分比等。提供使用穩定性研究資料證明在規定的使用期限內，在正常使用情況下，產品的性能功能滿足使用要求。

（3）運輸穩定性

提供運輸穩定性證明在注冊申請人規定的運輸條件下，運輸過程中的環境條件不會對醫療器械的特性和性能、包裝系統性能造成不利影響。根據適用情況可選擇人工搬運、堆碼、振動、低氣壓、集中沖擊等模擬運輸試驗。

（四）臨床評價資料

按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》及相關的文件要求提交臨床評價資料。

除《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》中提出的可免于臨床試驗的情形外，該類產品均需開展臨床試驗。臨床試驗可參考《醫療器械臨床試驗設計技術指導原則》進行設計，若在境內開展臨床試驗，需符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的要求，參考《醫療器械臨床評價報告技術指導原則》編制臨床評價報告。注冊申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關資料。

1.乳房植入物的適用范圍

乳房植入物的適用范圍一般涉及四種方面：隆乳、乳房再造、隆乳后植入物更換、再造后植入物更換。由于存在單個受試者兩側乳房因不同原因進行不同預期用途的乳房植入的情況，因此每個受試者和每個乳房植入物都需記錄并分析數據。

在臨床試驗開始時按受試者進行乳房植入時最初的預期用途對受試者和乳房植入物進行如下分類：

（1）如果乳房再造的受試者做了健側的隆乳，則應將此受試者歸為乳房再造。而乳房植入物則應歸為一個隆乳，一個乳房再造。

（2）如果隆乳后植入物更換的受試者做了健側的隆乳，則應將此受試者歸為隆乳后植入物更換受試者。而乳房植入物則應歸為一個隆乳后植入物更換，一個隆乳。

（3）即使乳房植入物在臨床試驗過程中被取出和更換（即在最初植入后），也需將此受試者和乳房植入物歸入最初的預期用途（即隆乳、乳房再造、隆乳后植入物更換、再造后植入物更換）。

2.試驗設計

（1）建議采用隨機平行對照設計，對照組應選擇在境內已獲準上市的類似的乳房植入物。試驗組和對照組采用統一的入選標準和排除標準，臨床觀察及隨訪時間應相同。

（2）如果不采用隨機平行對照，則需提供不采用隨機平行對照的原因，此時應采用單組目標值法進行統計，目標值需以大量文獻報道的公認的安全性和有效性數據確認。

3.評價指標

（1）有效性評價

①主要有效性評價

對于乳房植入物來說，破裂和包膜攣縮（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級）為臨床主要評價指標。

②次要有效性評價

A.受試者感受綜合評分（PRO）

在術前的時間點以及在術后第1、第3、第5年的時間點對所有受試者進行PRO評價，收集PRO評價的結果，以評價乳房植入物的效果。對乳房再造受試者，需描述植入手術的時間（延遲植入或即刻植入）。這些評價包括但不限于：自尊心的評價（如羅森伯格自尊量表或田納西州自我觀念量表）；身體形象的評價（如身體自尊量表）；一般健康狀況的評價（如SF-36量表，醫學結果研究（MOS）20項健康調查表）。

B.滿意度

受試者報告的滿意度度量需包括以下方面：術前預期；初次手術操作；輔助手術和醫學操作；并發癥；乳房植入物的摘除，不管該植入物是否被替換；是否達到了乳房植入物預期的效果；受試者是否需要重新手術。

對于植入手術后反映不滿意的受試者，需規定記錄如下信息：不滿意的詳細原因；并發癥的存在與否、嚴重程度、狀態（即解決或未解決），以及解決的辦法；

C.解剖效果

需規定收集隆乳患者和隆乳后植入物更換患者的乳房植入物解剖效果數據，可通過比較前后乳罩和罩杯大小、胸圍、對稱性或其他標準化測量的配對分析來完成。例如，收集每個受試者的如下信息：基線、臨床試驗結束時乳罩杯大小的頻度分布，以及與基線相比發生的變化；基線、臨床試驗結束時的平均胸圍（±標準偏差），以及與基線相比發生的變化。

（2）安全性評價

① 并發癥

A.所有并發癥(無論并發癥是否與乳房植入物有關)的發生率、發生時間和判定，如破裂、包膜攣縮（包括Baker分級）、感染、鈣化、錯位、擠出、皮膚侵蝕、壞死、淋巴結病、傷口愈合遲緩、乳房/胸/腋的團塊形成、血腫、血清腫、疼痛、皺紋、不對稱、瘢痕形成、乳房植入物可摸到/可見、醫源性損傷等；

關于破裂，需關注如下內容：

乳房植入物破裂是填充硅凝膠的乳房植入物的主要安全因素，填充硅凝膠的乳房植入物破裂時，受試者和醫生通常都不知情。破裂可能是囊內的（凝膠仍然保持在植入物周圍的瘢痕組織囊內），可能是囊外的（凝膠擴散出瘢痕組織囊，但仍位于乳房組織內），也可能涉及凝膠的游走（凝膠擴散到乳房之外）。

建議將磁共振成像（MRI）檢查作為探測填充硅凝膠的乳房植入物無癥狀破裂的首選方法。需使用專用的乳房線圈來進行乳房的MRI，（磁體一般需1.5特斯拉）,需由兩名對乳房植入物MRI檢查有經驗的放射科醫生共同閱片，各放射醫生都應對每份MRI檢查進行獨立的評價，并按照確定的、疑似的/不確定的，或無/完好對是否存在破裂進行評價。

對于取出的乳房植入物，需在取出時做出最終的破裂判定。如經MRI檢查為確定或不確定破裂的乳房植入物未進行取出，破裂的判定應基于MRI評價醫生中最壞的閱片結果。

所有受試者需在植入后第1、第3、第5年時接受MRI評價，確認發生破裂的相關情況是否與已批準上市的硅凝膠填充乳房植入物的標簽中推薦無癥狀方法和發生頻度一致,如果由于申請注冊乳房植入物的力學或化學性質使得破裂無法通過MRI來觀察，建議采用靈敏度和特異性與MRI可比的替代有效方法。

需規定收集如下數據，對破裂進行評價：

a.用影像診斷或其他具有相當的靈敏度和特異性的手段對受試人群進行前瞻性、連續的篩查，以獲得在臨床試驗整個過程中的破裂發生率。

b.觀察囊內凝膠、囊外凝膠和凝膠游走的發生頻度，以及所有有癥狀或無癥狀破裂乳房植入物的受試者的凝膠游走去向。

c.詳細描述所有有癥狀或無癥狀破裂乳房植入物的受試者的局部和全身健康狀況，包括受試者的臨床過程和其健康狀況的嚴重程度。全身健康狀況建議開展結締組織?。–TD）的篩查。

此外，還需收集破裂事件中的發生率、患病率和Kaplan-Meier率：

a.確定或不確定破裂的MRI診斷（不管是否通過摘除加以確認）。如果評價醫生對MRI檢查結果不一致，需按照最壞的閱片結果計入無癥狀破裂發生率。

b.摘除時記錄的破裂(不管MRI作何診斷)。

c.基于前三項來源的破裂數據的總破裂發生率。

對每件疑似破裂或確定為破裂的乳房植入物，需收集與破裂有關的所有診斷操作的日期和結果的總結。收集這些診斷操作的實際報告（如MRI報告，乳腺影像報告），并收集有更換或無更換的乳房植入物的手術取出報告，以及每件疑似或確定為破裂的乳房植入物的最終狀態。

對于擬申報注冊的乳房植入物，其在臨床試驗中植入1年的破裂率應不大于2%，植入3年的破裂率應不大于6%，植入5年的破裂率應不大于10%。

對于填充非硅凝膠內容物的其它乳房植入物，也需規定按照上述步驟收集相關信息。

B.乳頭或乳房感覺改變的發生率、發生時間和嚴重程度；

C.對哺乳的干擾和/或哺乳困難的發生率、發生時間和嚴重性，以及嘗試哺乳不成功的頻率；

D.懷孕困難的發生率、發生時間和性質；

E.受試者死亡的發生率、發生時間和原因（死亡原因須從尸檢中獲得）；

F.植入后新診斷的乳腺癌的發生率、發生時間和類型，包括所有由于乳房植入導致的乳房成像困難/干擾；

G.新結締組織?。–TD）的發生率、發生時間和程度，詳細描述體征和癥狀。需對所有受試者術前、術后第1、第3、第5年進行CTD評價。如發生CTD，需由風濕病醫生對受試者進行隨訪評價，收集血清學信息（如抗核抗體（ANA）、類風濕因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR）、免疫球蛋白濃度、C反應蛋白（CRP）、抗心磷脂抗體（IgG和IgM）、單克隆蛋白的評價、補體濃度等）。

對于CTD，需規定如下內容:

a.CTD診斷包括風濕病(如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、硬皮病、血管炎、多發性肌炎和皮膚肌炎等）和風濕性綜合征（如雷諾(氏)現象、斯耶格倫(氏)綜合征、CREST綜合征、硬斑病、腕管綜合征、類多發性硬化癥、類多發性骨髓瘤綜合征、慢性疲勞綜合征和纖維肌痛等）。

需收集每個組每個受試者的如下信息：每個CTD診斷單獨的以及具有一個或更多CTD診斷的Kaplan-Meier分析（如1減去無全身性紅斑狼瘡的隨時間變化的生存率）；對每個CTD診斷以及對具有一個或更多CTD診斷，在每個時間點上單獨統計的累計CTD發生率。

b.CTD體征/癥狀

體征/癥狀根據解剖或身體功能區域（如皮膚、肌肉、關節、消化道、呼吸系統、神經系統、全身）進行分類。例如：皮膚包括脫發、面部皮疹、瘙癢和瘀斑；肌肉包括肌痛、肌無力和CRP升高；關節包括關節痛、關節炎和晨僵；神經系統包括認知機能障礙、記憶問題、周圍神經病和類似多發性硬化的癥狀；全身包括疲勞、全身痛、發熱和抑郁。

需收集每個受試者的如下數據：每個癥狀類別的Kaplan-Meier分析描述一種或多種陽性癥狀的受試者的Kaplan-Meier分析；每個時間點上至少一個CTD體征/癥狀類別的累計發生率。

c.單個的CTD體征和癥狀

包括脫發、面部皮疹、光過敏、干眼、口干燥、關節痛、肌痛、神經痛、吞咽困難、超過30分鐘的晨僵、眼睛發炎/視網膜炎視神經炎、肌無力、超過六星期的關節腫脹、胸膜炎、呼吸困難、皮疹、淋巴結病、認知機能障礙、疲勞、感覺異常、頭暈、異常挫傷或出血、紫癜、不明原因的發熱、蕁麻疹、毛細管擴張和瘀點。

需收集每個受試者的如下數據:每個時間點每單個CTD體征和癥狀的累計發生率;乳房植入物破裂的情況、報告的并發癥以及報告在乳房植入物植入前無CTD體征和癥狀的受試者的滿意度;報告的新CTD體征、癥狀類、發生率與發表文獻或其他可比來源（如其他類型乳房植入物的受試者的數據、尋求其他類型整形手術的受試者數據）信息的比較。

對于以上提及的所有并發癥，均需計算并發癥累計發生率，并闡述每種并發癥在每個時間點的累計發生率，需對每組的逐個受試者和逐個乳房植入物進行統計。數據集需包括有或無更換的再次手術和摘除。發生率應基于該時間點的受試者數或乳房植入物數進行計算。

如在同一受試者或乳房中相同的并發癥報告了超過一次，且該并發癥伴隨在整個隨訪期間，應計為一次。如一個受試者或乳房出現了一個并發癥，該并發癥解決后又在后續的一個時間點在同一受試者或乳房中再次發生，則應計為兩次。

如在同一受試者或乳房有超過一個不同的并發癥，則每個并發癥都應計入，計算各并發癥的發生率（每個受試者和每個乳房植入物各計一次）。每個包膜攣縮級別都應考慮為一種新的或不同的并發癥，植入后新診斷的乳腺癌也應算作一種新的并發癥。

此外，當患者出現與基線不同的體征和癥狀時，受試者需接受相關專家的診斷和治療，并規定需轉診的標準（如出現的數量和類型），并記錄根據該標準接受專家治療的受試者比例。

②再手術、附加手術操作

a.再手術的主要原因

再手術是指在一個給定時間點上對受試者進行的單次手術，包括一個或兩個植入物。如果受試者在更晚的時間點做了另一個手術，應計為不同的再手術。醫生需報告單次再手術的一個或多個原因。

若發生再手術原因為多個，需確定其主要原因，建議考慮如下情況：破裂/縮??；感染；包膜攣縮；壞死/擠出；血腫/血清腫；傷口愈合遲緩；乳房疼痛；植入物錯位；皺紋；可觸摸到/可見；不對稱；下垂；形成瘢痕；乳頭并發癥；乳房植入物損傷/醫源性；乳腺癌團塊；活檢；受試者請求改變樣式/尺寸。

需記錄每個時間點每組的再手術的累積主要原因，以及從初次植入到該時間點的再手術總數，并計算各主要原因的發生率。

b.附加外科操作的類型

在一次再手術中可進行多個外科操作，如：囊切開術、囊切除術、更換乳房植入物的摘除、不做更換的乳房植入物摘除、鹽水容積調節、乳房植入物的再定位、膿腫/血腫/血清腫的排出、植入乳房同側腋區或手臂團塊/淋巴結的切除、以及活檢/囊腫的摘除等。

需記錄每個時間點每組的附加外科操作的累積類型以及初次植入到該時間點的附加外科操作總數，并計算每組附加外科操作的發生率。如果一個再手術報告的操作類型超過一種，應報告所有執行的操作。

 ③乳房影像數據

需對所有接受乳房影像篩查后乳房影像疑似腫瘤受試者單獨分析：

a.不管活檢結果如何

b.惡性腫瘤活檢陽性

c.惡性腫瘤活檢陰性

每種事件的分析應包含：每組在每個時間點的各個受試者和各種乳房植入物的非累計性時點患病率。每組在每個時間點的各個受試者和各種乳房植入物的累計發生率。以上發生率均應基于該時間點的受試者數或乳房植入物數，并將以上數據與文獻中報道的年齡匹配組的數據進行比較。

4.臨床試驗樣本量

注冊申請人需使受試者數量足夠滿足統計學要求，以支持試驗組在臨床主要評價指標上與合適對照組（包括大量文獻報道的公認的安全性和有效性數據）的對比結果（等效、非劣效或優效）具有統計學意義。樣本量的計算可以基于試驗組與對照組的具有臨床意義的顯著性差異來確定，也可基于達到目標值的精度來確定，同時需考慮整個隨訪時間的失訪率。

注冊申請人需提供樣本量足以評價乳房植入物安全性和有效性的統計論證，包括以下內容：

①臨床效果的界值（即要評價的反應變量的臨床顯著性差異）；

②I類錯誤水平α和II類錯誤水平β值（如適用）；

③對率進行估計的所需精度（如：定義為可信區間的一半）；

④反應變量的預期方差（如果已知）；

⑤所用到的假設或統計公式，列出所用的參考文獻；

⑥失訪率的合理估計；

⑦所有用到的計算過程或統計軟件（應采用公認的統計軟件如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

對于采用目標值法進行設計的用于隆乳的臨床試驗，鑒于乳房植入物臨床主要評價指標為破裂率和包膜攣縮率（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級），而隆乳手術植入5年的平均破裂率為2%，其95%單側可信區間界限值（目標值）為10%，植入5年的平均包膜攣縮率（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級）為14%（鑒于15年和5年的包膜攣縮率相近，借鑒15年包膜攣縮率數據），其95%單側可信區間界限值（目標值）為24%，因此臨床試驗需要的最低樣本量應為188名受試者。該樣本量是最終完成5年隨訪的受試者例數。假設從術后1年到術后5年之間的失訪率是20%，則注冊申請人應保證在術后1年的隨訪受試者數至少為235名。鑒于從術后1年到術后5年之間保持隨訪率高于80%非常困難，因此注冊申請人在首次注冊申報時提交的臨床試驗資料中，術后1年隨訪的樣本量應不低于235名隨訪的受試者。為保證該隨訪數據的獲得，建議在受試者入組時適當增加初始樣本量。上述樣本量是基于隆乳手術的文獻數據計算得出，故入選的適用范圍應僅限于隆乳，且所得數據進行統計得出的臨床結論也僅支持隆的適用范圍。

對于采用隨機平行對照設計的臨床試驗，四種適用范圍 (隆乳、乳房再造、隆乳后植入物更換、再造后植入物更換)可合并進行統計，統計的結果可支持四種預期用途。

為了對乳房植入物的安全性和有效性評價提供有意義的數據，無論是采用隨機平行對照設計還是單組目標值法設計，均需保證每個時間點的受試者人群相對于初始受試人群的隨訪率不低于80%。

5.臨床試驗隨訪時間

乳房植入物產品的臨床試驗隨訪時間一般在10年以上。對于硅凝膠填充乳房植入物,注冊申請人需提交至少3年的上市前臨床試驗數據，以支持其首次注冊批準；對于生理鹽水填充乳房植入物，注冊申請人需提交至少2年的上市前臨床試驗數據，以支持其首次注冊批準。注冊申請人可在申報過程中更新所提交的產品臨床隨訪數據資料，同時繼續按照臨床試驗方案完成臨床試驗，在產品延續注冊時提交臨床試驗資料。對于其他充填物或特殊設計的乳房植入物產品，則需根據風險評估確定上市前臨床試驗的時間。

定期對并發癥進行評價，隨訪時間為6-10周、1年及每年隨訪。每年均需對受試者進行評價，以減少在隨訪過程中丟失的受試者數量。

對于磁共振篩查無癥狀的破裂、結締組織疾病評價和受試者報告的結果評價（PRO），應進行兩年一次的隨訪評價。

對于做過乳房植入物摘除并換用受試的乳房植入物，或摘除后不更換的受試者，應按照臨床方案的規定繼續采集這些受試者的安全性數據。

6.統計方法及結果評價

（1）臨床試驗數據的分析應采用國內外公認的統計方法。應明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（優效、非劣效、等效界值或目標值）等，界值的確定應有客觀依據。

需嚴格按照臨床試驗方案進行臨床試驗，并在臨床試驗報告中提供安全性和有效性數據。注意可能其中有個別內容（如無癥狀破裂的信息）不適用于填充生理鹽水的乳房植入物。

（2）失訪分析

臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統計。失訪病例需明確失訪原因。

較高的失訪率會影響臨床試驗的說服力，因此需提供一項具有完整數據受試者與無完整數據受試者的基線特征的對比，以查明是否存在非應答性偏差。需在臨床試驗結束時聯絡在隨訪中丟失的受試者，以確定這些受試者的結果是否與那些配合隨訪的受試者一致。

（3）人口統計學和基線特征

臨床方案中需規定收集以下關于人口統計學和基線特征的信息。

① 受試者人口統計學（以受試者為基礎）：受試者年齡、身高、體重、月經情況；

② 受試者基線特征（以受試者為基礎）：預期用途（即隆乳、乳房再造、隆乳后植入物更換、再造后植入物更換）；

③ 植入物基線特征（以植入物為基礎）：植入物的物理性能(表面張力、斷裂伸長率、拉伸強度、拉伸永久形變、抗撕裂性能、連接、接縫或封口的強度、靜態抗破裂強度、抗沖擊強度)、植入物的化學性能（材料的耐老化性能）、植入物的生物性能（細胞毒性、致敏、急性全身毒性、溶血、遺傳毒性、植入后反應、生殖毒性、免疫毒性、致癌、慢性毒性）、植入物表面類型（如光面、普通毛面、開孔毛面、植絨毛面）、植入物形狀（如圓型或解剖型）、植入物結構（如單腔、雙腔）、植入物尺寸、閥的類型（如適用）；

④ 手術基線特征：切口位置（如乳暈切口、乳房下皺襞切口和腋窩切口）、切開大小、植入物植入位置（胸大肌下，乳腺下，或經皮膚擴張后的皮下）、乳房再造的時機（即刻植入或延遲植入）、術中灌洗袋及灌洗液的使用和類型（如適用）。

（4）安全性指標分析舉例

并發癥的Kaplan-Meier分析需對每種并發癥提供各組按逐個受試者和逐個乳房植入物的方式所進行的Kaplan-Meier分析，不管這些并發癥是否與該乳房植入物有關。Kaplan-Meier分析應包括有植入物更換或無植入物更換的再手術和摘除。對于包膜攣縮，企業應對包膜攣縮Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級分別進行分析，同時對包膜攣縮Ⅲ級和Ⅳ級進行合并分析。

（5）有效性分析舉例

需提供每個有效PRO度量平均值（±標準偏差）的變化（從術前到每次就診）。對每個組都應逐個受試者地報告這些結果。分母應為每個就診間隔內評價的受試者數。需把得到的結果與的公開的正常PRO數據進行比較。

（五）產品說明書和標簽樣稿

1.說明書、標簽和包裝標識應符合醫療器械說明書和標簽相關規章文件的要求，還應符合YY/T 0640《無源外科植入物 通用要求》和YY/T0647《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》中的相關要求。

2.說明書中對醫生提示的信息應包括以下內容：

（1）任何相關的禁忌證（包括由于影響乳房植入物完整性或性能而禁忌的外科操作）。

（2）任何有關的適用警告，包括但不限于：

?   警告不得進行植入物包膜切開術，因為存在導致乳房植入物破裂的潛在風險；

?   警告不得向填充物加入除了所推薦物質外的其他物質，因為這些物質會使外殼分層和/或加速其分層；

?   警告乳房植入物若過度膨脹或過度填充所造成的后果，即使是暫時性的，也要做出描述。

（3）任何有關的預防措施。

（4）潛在并發癥的列表。

（5）術前患者操作（如預防性抗生素）、手術室操作（如手中應準備什么器材），以及問題處理程序。

（6）植入說明，包括手術方法和與乳房植入物有關的特定信息（依賴于乳房植入物的類型）。

（7）術中測試程序，以確保乳房植入物的完整性和正確放置（如有必要）。

（8）術后患者護理的說明，包括如何監測乳房植入物的完整性和位置。

（9）基于破裂模式/原因的研究，關于如何降低與外科操作有關的失敗的說明。

（10）植入物對診斷技術（如乳房成像、核磁等）的影響。

（11）有關預期壽命的信息。

（12）乳房植入物相關的間變性大細胞淋巴瘤（BIA-ALCL）的警示信息。

3.說明書中對患者提供的信息除應符合YY/T0647《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》附錄J的要求，還應包括以下內容：

（1）潛在的并發癥，包括可能的解決方法。

（2）術后治療說明（例如，手術后的預期、術后應向醫生立即報告的癥狀、恢復期的時間長度、體力限制、如何監測其乳房）。

（3）決定是否要接受乳房植入物植入時考慮的各種因素（例如，可能不是一輩子都用的乳房植入物，或不是一次性手術，植入后乳房的許多改變都不可逆，乳房植入物可能會影響哺乳功能，常規的乳房影像篩查可能會更困難，可能會有健康保險覆蓋范圍的問題）。

（4）其他要考慮的因素（如：選擇醫生、乳房植入物尺寸和形狀、表面紋理、可觸摸性、乳房植入物的位置、切口部位，告知患者乳房植入物若過度膨脹或過度填充所造成的后果，即使是暫時性的，也要做出描述）。

（六）上市后隨訪要求

該類產品上市后，通常提出如下上市后隨訪要求：注冊申請人需對植入的每件產品進行臨床隨訪，收集不良事件，關注乳房植入物相關間變性大細胞淋巴瘤（BIA-ALCL）的發生情況，并對產品進行周期性的風險-受益評價。

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